Nesta aguardada prequela do amado clássico Desperados: Wanted Dead or Alive, John Cooper unirá forças com a noiva fugitiva Kate, o sombrio assassino Doc McCoy, o caçador gigante Hector e Isabelle, uma misteriosa senhora de Nova Orleans. Na busca de Cooper pela redenção, suas aventuras levam ele e sua gangue de cidades rurais, por pântanos e margens de rios e, finalmente, a um confronto dramático digno de lendas do Velho Oeste.

Drifter, pistoleiro e líder natural Cooper pode matar silenciosamente com uma faca ou eliminar vários inimigos com seus revólveres. Strongman Hector carrega uma armadilha de urso gigante e pode matar os adversários mais difíceis com seu machado de confiança. O caçador de recompensas de sangue frio McCoy gosta de ser metódico, usando iscas, gás de nocaute, seringas de veneno e uma pistola de longo alcance personalizada. Kate pode enganar quase qualquer homem com a roupa certa e mata discretamente com sua arma escondida. E depois há essa misteriosa mulher de Nova Orleans, Isabelle…